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180天环游世界:瑞德西韦的“希望”之旅

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8月 6, 2020 , , ,

从2020年1月31日,医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了多篇关于新型冠状病毒肺炎病例的论文,其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程,该名患者通过同情用药使用瑞德西韦,并展现出较好的疗效。从瑞德西韦(remdesivir)“一鸣惊人”至今已经过去了近180天。

在新冠肺炎疫情在全球持续蔓延、缺乏特效药的窘境下,瑞德西韦火速“完成”从在研药物到在部分国家获批使用的历程。从1月31日通过《新英格兰医学杂志》(NEJM)进入大众视野;2月初在中国开启第一项临床试验;4月29日《柳叶刀》正式发表瑞德西韦第一项临床试验的数据结果;6月29日,吉利德发布瑞德西韦的商业定价;到7月10日,吉利德公布瑞德西韦的更多数据,扩大临床研究范围。这一系列临床试验、获批、生产等以往需要数年的环节,瑞德西韦在短短半年中在部分国家全部完成。

然而,对于制药公司来说,在重大疫情背景下,在证明药物的安全性和有效性以外,如何平衡各方利益,以可承受的成本快速生产、大量供应,特别是在中低收入经济体之间确保药物公平、可及,同时获得商业回报,是更为棘手的问题。

从疫情暴发之初,如何排除万难将疗效尚未明确的瑞德西韦运抵武汉进行临床试验,到在全球多地获得批准使用后,如何在全球疫情下保证供应、扩大产能,吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆首次讲述了瑞德西韦背后的故事。

漂洋过海

2020年1月19日,一名由武汉返美的35岁男子在华盛顿州确诊为新冠肺炎,这名患者通过同情用药接受了一种叫作瑞德西韦的抗病毒药物治疗后,出现了大幅改善。

瑞德西韦“一鸣惊人”。

这是疫情暴发后,瑞德西韦第一次出现在公众视野之中。经过一轮又一轮的科普,后来大家都知道了,瑞德西韦是一种核苷酸类似物,一开始是抗病毒巨头制药公司吉利德针对丙肝/埃博拉病毒所研发的。后来,在体外和体内动物模型中证明了它对SARS(非典型性肺炎)和MERS(中东呼吸综合征)等病毒病原体均有活性,研究人员推测它对于此次的新冠肺炎可能有效。

能马上拿出瑞德西韦并不是巧合,吉利德是一个特殊的例子。“我们1987年成立,前30年只做抗感染一个领域,在收购Kite Pharma前,吉利德上市的产品基本都是抗病毒药物。”罗永庆说,“这也是为什么在这次疫情暴发的时候,瑞德西韦会作为潜在的治疗药物出现:吉利德从2009年就开始了对瑞德西韦的研发,当时是针对丙型肝炎,之后不断优化分子结构,2014年以后在体外试验中证明它对SARS(非典型性肺炎)、MERS(中东呼吸综合征)等冠状病毒以及埃博拉病毒有效,证明它是一个广谱抗病毒药物。”

2月,瑞德西韦尚未在全球任何国家和地区获得批准。当时,吉利德全球首席医疗官医学博士Merdad Parsey表示,“尽管目前尚无瑞德西韦针对新冠肺炎的抗病毒数据,使用瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染患者的可用临床数据也有限,但其针对冠状病毒的可用数据给了我们希望。”

如何快速让瑞德西韦进入临床?罗永庆说从今年1月份疫情开始到现在,“我们基本上是‘711’,从研发、注册、医学事务、生产、公共关系部门,基本上都没有休息过。”

中国研究者2月发起了两项分别针对重度和轻度/中度新冠肺炎患者的研究,吉利德免费提供瑞德西韦作为试验用药并全力配合研究的各方面需求。

特殊时期,各国的监管机构也都为瑞德西韦“开绿灯”。当时正是中国疫情焦灼的时期,由中日友好医院负责的两项瑞德西韦临床试验火速过审并在湖北省启动;美国食品药品监督管理局(FDA)也在迅速审评后批准了由美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)主导的临床试验,吉利德自己也开展了两项SIMPLE三期开放标签、多中心临床试验;WHO发起的一个团结研究也有一部分涉及瑞德西韦......据罗永庆介绍,这些大大小小的临床试验加起来,总共入组病人近万例。

吉利德中国在这期间发挥了什么样的作用呢?罗永庆表示,当时正好是春节期间,吉利德全球总部和中国的各部门同事通力合作,“那个时候并不知道疫情会怎样发展。大家只有一个信念,瑞德西韦必须以最快的速度运到国内,用到参加临床试验的病人身上,通过临床试验我们才能评估药物的有效性和安全性。这个过程中展现了所有参与方共同的愿望,并且大家都尽了最大的努力来共同完成这个愿望。”

关于瑞德西韦在中国的上市时间计划,罗永庆表示,“我们在得到数据的第一时间就会提交到监管部门,这包括来自吉利德自己的试验、NIH试验数据,此前的临床前、一期、二期临数据都在陆续上交,滚动式提交是最快的方法。”

同时吉利德也在持续与各国的监管机构进行沟通,“随着新的数据不断累计,我们希望瑞德西韦能够帮助到更多患者。”

乘风破浪

瑞德西韦的临床试验结果或许是制药史上受关注度最高的试验结果之一,在等待结果的几个月中,随时随处可见全球人民翘首企盼的焦灼。

中国研究者在2020年2月开始了研究,研究计划入组453例,实际入组237例,纳入分析236例(其中1例入组后撤回知情同意书),2月6日,第一例受试者开始使用瑞德西韦,后因中国疫情快速得到控制,无符合入组标准的新病例纳入, 3月29日研究者终止了此项临床试验。在2月底,美国国立卫生研究院(NIH)设计了一项III期适应性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球试验,1063例重症患者入组试验。于此同时,吉利德也启动了两项SIMPLE三期开放标签、多中心临床试验,先后纳入受试者超过7000名。

4月29日,临床试验结果出炉:《柳叶刀》正式发表了瑞德西韦第一项临床试验的数据结果,即在中国湖北十家医院开展的,针对重症新冠肺炎患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验,与安慰剂组相比,瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天;有创机械通气时间平均缩短4天,但以上差异均没有统计学意义。同日,吉利德和美国国立卫生研究院(NIH)公告称其临床试验显示瑞德西韦显示出积极的效果,且已达到其主要终点。

罗永庆介绍:“4月29号的时候NIH研究公布了中期结果,显示瑞德西韦可以加快恢复32%,也就是说有些病人如果不用瑞德西韦需要15天来恢复,用了瑞德西韦大概11天,中间加快了4天的时间。” 当时,美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)所长福奇博士讲了一句话,“针对瑞德西韦的这个研究的意义就像上世纪八十年代用于治疗艾滋病病毒的研究药物AZT,这是第一个被证明可以阻断艾滋病病毒的药。虽然不是完美的解决方案,但至少可以阻断病毒。”

对于不同的临床试验,罗永庆说,“在制药行业的历史上,很少有药物能够在疫情背景下这么快速地研发。我们要坚持科学的严谨性,要用数据说话,这是最根本的。所有临床试验都是同一个目的,即评估有效性和安全性。我们很难把不同的研究作对比,每一个研究都有自己独特的科学价值。我们需要等待更多数据,相信在未来会有新的数据来评估瑞德西韦以及各种联合用药的疗效。”

临床试验结果是瑞德西韦“成长”的“分水岭”。不同的试验结果,打破了人们对其“特效药”的幻想,然而,瑞德西韦仍不失为临床可选的治疗药物之一。

基于NIH的中期研究结果,5月1日,FDA授予瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者的紧急使用许可(EUA)。目前,瑞德西韦已经相继在日本、美国、英国、欧盟、阿联酋、印度和加拿大等41个国家和地区获得不同形式的批准使用。

证明其有一定疗效之后,大众关心的焦点变成了吉利德的产能和供货能力。当地时间5月5日,在瑞德西韦获得FDA紧急使用授权后,吉利德发表了扩大其供应的声明。

此前,吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day也曾在4月份发表的公开信中表示,“我们的团队自一月起已经开始加速生产。包括在等待分配的成品和处于最后生产阶段的制剂在内,我们现有的供应量共有150万剂。我们预估这些将可用于14万个10日疗程。”

罗永庆进一步解释了瑞德西韦生产的流程:“瑞德西韦的生产是非常复杂的一个过程,中间要用到大概超过70多种原材料、试剂以及酶。瑞德西韦是小分子药物,合成是一个序贯的过程,时间需要9到12个月。”

1月份,吉利德已经开始扩大生产。“当时做这样扩大生产的决定是冒着很大财务风险的。如果药物无效,所有的投入将付之东流。我们当时优化工艺,20位科学家协力合作,使瑞德西韦的合成时间从9个月降到6个月。到现在,虽然产能还不能完全满足疫情的需要,但也已经大大缩短了生产周期, 为患者争取到了宝贵的时间。”罗永庆说。

一方面,吉利德日以继夜优化生产工艺,扩大产能。另一方面,吉利德还在积极建立全球性的供应链联盟。5月,为了进一步提高生产能力,确保供应,吉利德与印度、巴基斯坦的5家仿制药制造商签署了自愿许可,无偿授权这5家仿制药企生产瑞德西韦,以平价供应127个中、低收入国家和一些医疗资源面临严重挑战的地区,到6月底,授权已增加至9家仿制药生产商,也就是说,吉利德在这些国家完全放弃了瑞德西韦的专利。

直挂云帆

6月29日,吉利德官宣了瑞德西韦在发达国家的定价,终结了业界数月来的猜想。吉利德将供给发达国家政府的价格设定为每瓶390美元。根据目前的治疗模式,预计绝大多数患者将接受5天疗程的治疗,使用6瓶,相当于每位患者需支付2340美元。在美国,瑞德西韦对政府的价格同样为每瓶390美元;针对美国私立保险公司的价格将为每瓶520美元,每位患者3120美元。

此前,印度已经流出了瑞德西韦仿制药的价格:单价分别在5,000-6,000卢比(65-78美元)和3,000-4,000卢比(39-52美元)不等,一名患者可能需要五至六剂,意味总治疗费用低至195美元。

多项瑞德西韦的临床试验可能是目前抗疫药物和疫苗研发中最昂贵的投资之一,但其商业回报可能是巨大的。作为参照,同样由吉利德研发的抗流感药物达菲的临床开发总成本估计为3亿美元,自1999年上市以来累计销售额为159亿美元,在2014年达到顶峰,超过了10亿美元。

4月30日,吉利德公布了2020年第一季度业绩,营收55亿美元,同比增长5%。研发费用的增长主要源于投入大约5000万美元用于针对瑞德西韦相关的研究与开发。

Daniel O’Day表示,“我们预计2020年在瑞德西韦的开发和生产上的投资将超过10亿美元。”

6月29日,在吉利德公布瑞德西韦商业化定价的同一天,美国卫生与公共服务部(HHS)宣布了一项协议,截至9月,HHS已为美国医院确保了超过50万疗程的药物。

7月29日, 欧盟宣布与吉利德签署合同,从8月初开始,确保大约30000名出现严重新冠肺炎症状的患者得到瑞德西韦的治疗。此外,欧盟也在准备联合采购更多药品,预计从10月起将满足额外需求和供应。吉利德方面表示,从9月开始,瑞德西韦的全球供应将得以缓解,根据目前对于疫情的预测,预计从10月开始,瑞德西韦的供应可以满足实际治疗的需求。

对于如何扩大产能,罗永庆表示,吉利德从1月就开始搭建全球的供应链联盟,开始调配原料,合成瑞德西韦涉及70多种试剂、化学原料、酶等等,“我们需要准备好每个原料的来源,而且不止一个,这是很复杂的系统工程,我们需要万全之策。至于供货,首先需要获批,没有批准就谈不上供应;另外,就是要做好供货的准备,所有的努力和投入,都是为了尽可能做好更多的准备,一旦证明药物的有效性和安全性,有需要的患者就可以尽早使用了,患者不能等,现在这种时候,时间就是生命。”

(责任编辑:王治强 HF013)